Verbesserung des Solubilisierung Prozesses

Übersetzt aus dem Englischen von Zoe Braun - 2018

 

 

 

 

 

 

Abstrakt

Löslichkeit ist das Phänomen der Auflösung von Feststoffen in flüssiger Phase, um ein homogenes System zu erhalten. Die Löslichkeit ist einer der wichtigsten Parameter, um die gewünschte Konzentration des Medikaments im systemischen Kreislauf zu erreichen, damit die pharmakologische Reaktion nachgewiesen werden kann. Schwer wasserlösliche Medikamente erfordern oft hohe Dosen, um nach oraler Verabreichung therapeutische Plasmakonzentrationen zu erreichen.

Die geringe Wasserlöslichkeit ist das Hauptproblem bei der Entwicklung von Formulierungen für neue chemische Substanzen. Jedes zu absorbierende Medikament muss in Form einer wässrigen Lösung am Ort der Absorption vorliegen. Wasser ist das Lösungsmittel der Wahl für flüssige pharmazeutische Formulierungen. Die meisten Medikamente sind schwach sauer und schwach basisch mit schlechter Wasserlöslichkeit. Daher werden verschiedene Techniken zur Verbesserung der Löslichkeit schwer wasserlöslicher Medikamente eingesetzt, darunter Mikronisierung, chemische Modifikation, pH-Einstellung, Feststoffdispersion, Komplexbildung, Co-Solvabilität, mizellare Solubilisierung, Hydrotropie etc. Der Zweck dieses Übersichtsartikels ist es, die Techniken der Solubilisierung für die Erreichung einer effektiven Absorption und verbesserten Bioverfügbarkeit zu beschreiben.

EINFÜHRUNG

Die Löslichkeit schwerlöslicher Medikamente ist eine häufig anzutreffende Herausforderung beim Screening von Studien zu neuen chemischen Substanzen sowie bei der Entwicklung von Formulierungen. Eine Reihe von Methoden kann angepasst werden, um die Löslichkeit schwer wasserlöslicher Medikamente zu verbessern und ihre Bioverfügbarkeit weiter zu verbessern. Oral verabreichte Medikamente absorbieren nur dann vollständig, wenn sie eine gute Löslichkeit im Magenmedium aufweisen und solche Medikamente eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen.

Die Bioverfügbarkeit hängt von mehreren Faktoren ab, wobei die Löslichkeit der Medikamente in einer wässrigen Umgebung und die Permeabilität der Medikamente durch lipophile Membranen die wichtigsten sind. Die Techniken, die im Allgemeinen für die Solubilisierung von Medikamenten verwendet werden, umfassen Mikronisierung, chemische Modifikation, pH-Einstellung, Feststoffdispersion, Komplexbildung, Solvenz, mizellare Solubilisierung, Hydrotropie usw. (Brahmankar und Jaiswal, 2009). Tatsächlich können nur solubilisierte Wirkstoffmoleküle von den Zellmembranen aufgenommen werden, um anschließend an den Wirkort des Wirkstoffs (z.B. das Gefäßsystem) zu gelangen.

Jedes zu absorbierende Medikament muss in Form einer wässrigen Lösung am Ort der Absorption vorliegen. Da Löslichkeit und Permeabilität der entscheidende Faktor für die in vivo Absorption des Medikaments sind, können diese durch Enhancementtechniken verändert oder modifiziert werden. Schwerlösliche Verbindungen gehören zur Klasse 2 der BCS, stellen aber auch viele Hindernisse für die In-vitro-Formulierung dar, wie z.B. eine stark eingeschränkte Auswahl an Applikationstechnologien und zunehmend komplexe Auflösungstests mit begrenzter oder schlechter Korrelation zur In-vivo-Absorption. In letzter Zeit sind mehr als 40% der in der Pharmaindustrie entwickelten NCEs (New Chemical Entities) praktisch unlöslich in Wasser. Diese schwer wasserlöslichen Medikamente sind mit einer langsamen Medikamentenabsorption verbunden, die zu einer unzureichenden und variablen Bioverfügbarkeit und gastrointestinalen Schleimhauttoxizität führt. Daher bleibt die Verbesserung der Löslichkeit von Medikamenten, wodurch ihre orale Bioverfügbarkeit einer der schwierigsten Aspekte des Entwicklungsprozesses von Medikamenten bleibt, insbesondere für das orale Drug Delivery System.

Diese in vivo/in vitro Eigenschaften und die Schwierigkeiten, vorhersagbare und reproduzierbare in vivo/in vitro Korrelationen zu erreichen, sind oft ausreichend schwierig, um die Formulierung vieler neu synthetisierter Verbindungen aufgrund von Löslichkeitsproblemen zu entwickeln. Obwohl Pharmaunternehmen Schwierigkeiten mit sehr schwerlöslichen Medikamenten überwinden konnten, stellen solche mit einer Wasserlöslichkeit von weniger als 0,1 mg mL-1 einige besondere Herausforderungen dar. Dieser Überblick beginnt daher mit der Diskussion über die traditionellen Ansätze zur Solubilisierung von Medikamenten, wie pH-Anpassung, Ko-Solvabilität und Partikelgrößenreduzierung. Mikroemulsionen und selbstemulgierende Systeme sind dagegen neue Ansätze. Diese Medikamente sind besonders gute Kandidaten für fortschrittliche Solubilisierungstechnologien, die von Unternehmen entwickelt wurden, die sich auf die Verabreichung von Medikamenten spezialisiert haben. Traditionelle Ansätze zur Wirkstoff-Solubilisierung beinhalten die Partikelgrößenreduzierung, die pH-Einstellung und die Zugabe von Tensiden und Co-Lösungsmitteln, während Mikroemulsionen und selbstemulgierende Systeme neue Ansätze sind (Martin et al., 1994; Remington, 1990).

Eine Reihe von Methoden kann angepasst werden, um die Löslichkeit schwer wasserlöslicher Medikamente zu verbessern und ihre Bioverfügbarkeit weiter zu verbessern. Die Techniken, die im Allgemeinen für die Solubilisierung von Medikamenten verwendet werden, umfassen Mikronisierung, chemische Modifikation, pH-Einstellung, Cosolvancy und Komplexbildung. Die Löslichkeit schwerlöslicher Medikamente ist eine häufig anzutreffende Herausforderung beim Screening von Studien zu neuen chemischen Substanzen sowie beim Design und der Entwicklung von Formulierungen. Jedes zu absorbierende Medikament muss in Form einer wässrigen Lösung am Ort der Absorption vorliegen. Da Löslichkeit und Permeabilität der entscheidende Faktor für die in vivo Absorption des Medikaments sind, können diese durch die Enhancementtechniken verändert oder modifiziert werden. Der Begriff Löslichkeit ist definiert als die maximale Menge an gelöstem Material, die sowohl quantitativ als auch qualitativ definiert werden kann.

Quantitativ ist definiert als die Konzentration des gelösten Stoffes in einer gesättigten Lösung bei einer bestimmten Temperatur. Qualitativ gesehen kann die Löslichkeit definiert werden als die spontane Wechselwirkung von zwei oder mehr Substanzen zu einer homogenen molekularen Dispersion. Eine gesättigte Lösung ist eine Lösung, bei der sich der gelöste Stoff im Gleichgewicht mit dem Lösungsmittel befindet. Die Löslichkeit eines Medikaments wird durch verschiedene Konzentrationsausdrücke wie Teile, Prozentsatz, Molarität, Molarität, Molalität, Volumenanteil, Molanteil dargestellt. Es gibt zahlreiche Ansätze, die in der Literatur beschrieben werden, um die Löslichkeit schwer wasserlöslicher Medikamente zu verbessern. Die Auswahl der Techniken erfolgt auf der Grundlage bestimmter Aspekte wie der Eigenschaften des betreffenden Arzneimittels, der Art der zu wählenden Hilfsstoffe und der Art der vorgesehenen Darreichungsform. Diese Übersicht soll die verschiedenen traditionellen und neuartigen Techniken zur Verbesserung der Löslichkeit von hydrophoben Medikamenten für orale pharmazeutische Formulierungen diskutieren (Neuberg, 1989).

PROZESS DER SOLUBLIKATION

Der Prozess der Solubilisierung beinhaltet das Brechen von intermolekularen oder interionischen Bindungen im gelösten Zustand, die Trennung der Moleküle des Lösungsmittels, um Platz im Lösungsmittel für den gelösten Zustand zu schaffen, die Wechselwirkung zwischen dem Lösungsmittel und dem gelösten Molekül oder Ion (Abb. 1) (Gennaro, 2005).

 

Abbildung 1(a-c): Der Solubilisierungsprozess findet in drei Teilen statt (a) Löcher werden in das Lösungsmittel eingebracht, (b) Moleküle des Feststoffs lösen sich von der Masse und (c) Freies Feststoffmolekül wird in das Loch im Lösungsmittel integriert.

Faktoren, die die Solubilisierung benflussen

Die Löslichkeit hängt von der Art und Zusammensetzung des Lösungsmittels, der physikalischen Form des Feststoffs sowie von der Temperatur und dem Druck des Systems ab. Berücksichtigen Sie eine Vielzahl von Faktoren, die die Löslichkeit beeinflussen, wie z.B.:

Partikelgröße: Die Größe des Feststoffpartikels beeinflusst die Löslichkeit, da mit zunehmender Größe eines Partikels das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen steigt. Die größere Oberfläche ermöglicht eine größere Wechselwirkung mit dem Lösungsmittel. Der Einfluss der Partikelgröße auf die Löslichkeit kann beschrieben werden, wobei S0 die Löslichkeit unendlich großer Partikel ist, S die Löslichkeit feiner Partikel ist, V das Molvolumen ist, r der Radius des feinen Partikels ist und D die Oberflächenspannung des Festkörpers ist (Fiese und Hagen, 1990):

Temperatur: Wenn die Temperatur erhöht wird, als der Lösungsprozess Energie absorbiert und die Löslichkeit erhöht wird, aber wenn der Lösungsprozess Energie freisetzt, nimmt die Löslichkeit mit zunehmender Temperatur ab. Einige wenige feste Lösungen sind in warmen Lösungen weniger löslich. So nimmt beispielsweise die Löslichkeit aller Gase mit steigender Temperatur der Lösung ab.

Druck: Bei Feststoffen und flüssigen Lösungsmitteln haben Druckänderungen praktisch keinen Einfluss auf die Löslichkeit, bei gasförmigen Lösungsmitteln jedoch einen Druckanstieg, eine Erhöhung der Löslichkeit und einen Druckabfall, eine Verringerung der Löslichkeit.

Art des gelösten Stoffes und des Lösungsmittels:Nur 1 g Blei(II)-chlorid können in 100 g Wasser bei Raumtemperatur gelöst werden, während 200 g Zinkchlorid gelöst werden können. Der große Unterschied in der Löslichkeit dieser beiden Substanzen ist das Ergebnis von Unterschieden in ihrer Natur (Allen et al., 2005).

Molekulare Größe: Die Löslichkeit der Substanz wird verringert, wenn Moleküle ein höheres Molekulargewicht und eine höhere Molekülgröße aufweisen, da größere Moleküle schwieriger mit Lösungsmittelmolekülen umgeben werden können, um die Substanz zu lösen. Im Falle von organischen Verbindungen erhöht die Menge der Kohlenstoffverzweigung die Löslichkeit, da eine weitere Verzweigung die Größe (oder das Volumen) des Moleküls verringert und es einfacher macht, die Moleküle mit Lösungsmittel zu lösen.

Polarität: Die Polarität der gelösten und Lösungsmittelmoleküle beeinflusst die Löslichkeit. Im Allgemeinen wie löst sich wie Mittel unpolare gelöste Moleküle werden sich in unpolaren Lösungsmitteln auflösen und polare gelöste Moleküle werden sich in polaren Lösungsmitteln auflösen. Die polaren gelösten Moleküle haben ein positives und ein negatives Ende des Moleküls. Wenn das Lösungsmittelmolekül auch polar ist, dann ziehen positive Enden von Lösungsmittelmolekülen negative Enden von gelösten Molekülen an. Dies ist eine Art intermolekulare Kraft, die als Dipol-Dipol-Wechselwirkung bekannt ist. Die anderen Kräfte nennen sich Londoner Dispersionskräfte, bei denen die positiven Kerne der Atome des gelösten Moleküls die negativen Elektronen der Atome eines Lösungsmittelmoleküls anziehen. Dies gibt dem unpolaren Lösungsmittel die Möglichkeit, die gelösten Moleküle zu lösen.

Polymorphe: Polymorphe können im Schmelzpunkt variieren. Da der Schmelzpunkt des Feststoffs mit der Löslichkeit zusammenhängt, haben Polymorphe unterschiedliche Löslichkeiten. Im Allgemeinen beträgt der Bereich der Löslichkeitsunterschiede zwischen verschiedenen Polymorphs aufgrund der relativ geringen Unterschiede in der freien Energie nur 2-3 Falten.

Lösungsrate:Die Lösungsrate ist ein Maß dafür, wie schnell sich Substanzen in Lösungsmitteln auflösen. Eine Vielzahl von Faktoren, die die Geschwindigkeit der Lösung beeinflussen, wie:

Größe der Partikel:Das Zerbrechen eines gelösten Stoffes in kleinere Stücke vergrößert seine Oberfläche, wenn die Gesamtoberfläche der gelösten Partikel vergrößert wird; der gelösten Stoff löst sich schneller auf, da die Wirkung nur an der Oberfläche jedes Teilchens stattfindet und somit seine Lösungsrate erhöht.
Temperatur:Bei Flüssigkeiten und festen gelösten Stoffen erhöht die Erhöhung der Temperatur nicht nur die Menge des gelösten Stoffes, der sich auflöst, sondern auch die Geschwindigkeit, mit der sich der gelöste Stoff auflöst. Für die Gase ist die Umkehrung wahr.
Die Menge des gelösten Stoffes ist bereits gelöst:Wenn sich bereits wenig gelöste Stoffe in Lösung befinden, erfolgt die Auflösung relativ schnell. Wenn sich die Lösung dem Punkt nähert, an dem kein gelöster Stoff gelöst werden kann, erfolgt die Auflösung langsamer.
Rühren: Bei flüssigen und festen Lösungsmitteln bringt das Rühren frische Teile des Lösungsmittels in Kontakt mit dem gelösten Produkt und erhöht so die Lösungsrate (Bittner und Mountfield, 2002a, b).

 

Table 1: Klassifizierungssystem für Biopharmazeutika

Wie bereits im ersten Versuch erwähnt, die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Medikamenten quantitativ mit der Fration der absorbierten Dosis zu korrelieren, basierend auf dem Absoptionspotenzialkonzept Ende der 80er Jahre. Die elegante Analyse der Medikamentenabsorption durch die Amidons-Gruppe im Jahr 1993 auf der Grundlage eines mikroskopischen Modells mit Hilfe von Massengutachten aus Balsnce ermöglichte es ihm, 1995 ein biopharmazeutisches Klassifikationssystem einzuführen. Das BCS ist ein wissenschaftlicher Rahmen für die Klassifizierung einer Arzneistoffsubstanz aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit und intestinalen Permeabilität. In Kombination mit den in vitro Auflösungseigenschaften des Arzneimittels berücksichtigt das BCS drei wesentliche Faktoren: Löslichkeit, intestinale Permeabilität und Auflösungsrate, die alle die Rate und das Ausmaß der oralen Arzneimittelabsorption aus der festen oralen IR-Dosisform bestimmen. Sie klassifiziert Arzneimittel in vier Klassen (Tabelle 1):

Gruppe 1:
In dieser Gruppe finden wir Medikamente mit hoher Löslichkeit und Permeabilität, die sich schnell und quantitativ auflösen und leicht vom Darm aufgenommen werden, der schließlich sein Ziel im Körper verletzt.
Gruppe 2: Hierbei handelt es sich um Medikamente, die leicht in die relevanten physiologischen Barrieren eindringen würden und unter einer schlechten Löslichkeit in den wässrigen Körperflüssigkeiten leiden Ihr Anteil an der modernen Medikamentenlieferkette wächst kontinuierlich.
Gruppe 3: Solche Wirkstoffe sind im GIT löslich, werden aber nicht vom Körper aufgenommen wie Wirkstoffe der Klasse 2. Sie riskieren, ausgeschieden zu werden, ohne eine physiologische Wirkung zu entfalten.
Gruppe 4: Das ist der Alptraum für den Medizinalchemiker: Medikamente, die physiologische Barrieren weder auflösen noch durchdringen (Meyer, 1998; Brahmankar und Jaiswal, 2009).
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